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はじめに

多発性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)は中枢神経の炎症性脱髄疾患であり、時間的空間的に多発する病変が特徴です。MSにはいくつかの病型があり、それぞれにおける種々の治療法を適宜選択する必要があります。また視神経脊髄炎(Neuromyelitis Optica, NMO)は重症の視神経炎と横断性脊髄炎が特徴ですが、最近NMOに特異的な自己抗体であるアクアポリン4(AQP4)抗体の発見により、MSとの病態の相違が明瞭になってきました。すなわちNMOはMSとは異なる疾患概念と考えられ、その治療もMSと別個に考える必要があると考えます。ここでは本邦の診療現場におけるMSの各病型とNMOの治療選択について概説します。

多発性硬化症の治療方針

視神経脊髄炎の治療方針

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多発性硬化症と視神経脊髄炎の診断に関する基本的考え方

治療方針

現在でも、多発性硬化症の診断は時間的空間的に多発する病変があり他の疾患が除外されることが基本です。したがって現時点でMSと診断される症例の中には、典型例だけでなく臨床症候あるいは検査所見が典型的でない例も含まれているはずです (図1)。この非典型例の一部は詳細が判明すれば多発性硬化症と異なる診断になる可能性があり、ある治療の効果判定にはこの点に留意する必要があります。

さらに今や視神経脊髄炎は多発性硬化症と鑑別しなければならない疾患です。視神経脊髄炎は失明に至るような重症の視神経炎やMRIで3椎体以上に及ぶ中心灰白質を主に侵す長い横断性脊髄炎を呈し、慢性進行の経過はまれです。脳MRI病変もしばしばみられその一部は視神経脊髄炎に比較的特異的であり、脳病変で発症する視神経脊髄炎もあります1-3)。また視神経脊髄炎の大部分の症例は血中AQP4抗体(発見当初はNMO-IgGと呼ばれました)が陽性であり、多発性硬化症との鑑別診断に極めて重要です3,4)。AQP4抗体の有無は検査法の感度や治療状況にも左右されますが、発症早期の急性増悪期の治療前の血清を用いてチェックしておく必要があります。当科では高感度のAQP4抗体アッセイ3)により無料で血清検体の検査を全国から受け付けており、他の数施設でも検査が行われています。上記の特徴に加えて視神経脊髄炎では病理学的に高度のアストロサイト傷害があり多発性硬化症とは病態が異なることが明らかになってきています5)

図1. 多発性硬化症(MS)と視神経脊髄炎(NMO)
図1. 多発性硬化症(MS)と視神経脊髄炎(NMO)

多発性硬化症と診断される症例の中には、典型例とともに非典型例も含まれていることを認識しておく必要があります。また視神経脊髄炎多発性硬化症とは異なる病態であり、きちんと鑑別診断して治療も別個に考えることが重要です。

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多発性硬化症の病型と治療

a. 再発寛解型 (relapsing-remitting) MS

MS治療の基本
表1

急性増悪と寛解を繰り返す病型であり、急性増悪の後は完全にあるいは後遺症をのこし不完全に治癒(寛解)します。再発と再発の間の期間には症状の増悪はありません。一般に再発を繰り返すと重症度が増していく傾向があります。

多発性硬化症の治療の基本を表1に示しました。

1) 急性増悪期からの早期離脱6)

  まずステロイドパルス療法(メチルプレドニゾロン1gを3-5日間点滴静注)により早期の機能回復を促進します。その後プレドニゾロンを1-2週間程度漸減投与して中止します。デキサメサゾンを用いる場合もあります。ただしステロイドの投与法について国際的なコンセンサスはありません。軽症の再発では自然経過で寛解することもあります。ステロイドパルス療法を2クール施行して無効の場合には、血漿浄化療法(単純血漿交換[1回につき5%アルブミン液2リットルで置換、血中フィブリノーゲン値などをみながら3-7回程度施行]や免疫吸着療法)を試みてよいと考えます。重症の再発では早期からのリハビリテーションも重要です。

2) 長期的な再発予防と病状進行抑制~早期から治療を継続することが重要~

  再発予防や進行抑制効果のある薬剤をDisease Modifying Therapy (DMT)といいます。現在本邦で承認されているDMTとしては、免疫調整薬である2種類のインターフェロン・ベーター(IFNβ)(隔日皮下注のIFNβ-1b[ベタフェロン®]と週一回筋注のIFNβ-1a[アボネックス®])です2)。再発寛解型多発性硬化症におけるIFNβ治療の再発抑制や脳MRIにおける病巣減少に関する有効性は確立しています。またIFNβは脳萎縮や高次脳機能障害の抑制にも有効です。

  最近特に強調されているのは、IFNβ治療を早期に開始し継続することが長期的な予後改善のために重要ということです7,8)。実際、永続的な神経障害の原因となる軸索障害や脳萎縮は多発性硬化症の発症早期から起こっています。最近の英国からの報告では、初回増悪の時期(Clinically Isolated Syndrome, CISという)から20年間追跡調査すると63%は再発して臨床的に確実なMS(Clinically Definite MS, CDMS)となり、CDMSのうち42%は二次進行型MSに移行しました9)。T2高信号病変容積が多いほど20年後の重症度が高い結果となりました。

  CISの段階でMRI検査により多発性硬化症らしい脳病変がみつかった場合、その時点から治療を開始するとCDMSへ移行することを顕著に抑制できます7)。CISの時点で脳病変がない場合は、当面脳MRIをチェックしながら経過観察してもいいです。またIFNβの投与期間が長期であるほど再発を予防し二次進行型MSへの移行を遅延させる効果が高いことが知られています8)

  良性MSと呼ばれる長期にわたり軽症で経過する症例があることが知られており、例えば発症から10年の時点でEDSS 3.0以下すなわち歩行障害がない、という定義がよく用いられます。しかし当初軽症でも既に軸索障害が徐々に進行し、その後不可逆的な神経障害が起こったり二次進行型MSへ移行したりすることもあります。また良性MSのまま経過する症例を正確に予測することは難しいです。いったん二次進行型多発性硬化症に移行してしまうと治療は容易ではなく、進行性の障害はその後にDMTを開始しても元に戻すことはできないのが実情です。IFNβ療法には感冒様症状や注射部位反応その他の副作用が起こりえますがその対策マニュアルも作成されています。それにより治療からの脱落を防ぎ、発症早期から再発を予防し、二次進行型MSへの移行を抑制することが将来Quality of Lifeを低下させないために大切です。IFNβ療法を中断すると半年程度で再び造影脳病変が出現するなど治療開始前の病勢が再燃してきます。

  IFNβ療法が有効でないと判断される場合は、血中のIFNβ中和抗体の検査を考慮すべきです7)。この中和抗体はIFNβの生物学的活性を低下させ、高力値の中和抗体のある症例では陰性例に比べて再発予防やMRI所見の改善効果が低下し、障害の進行がより早まる傾向がみられますが、まだ十分なデータがないとの意見もあります。中和抗体は長期的には再陰性化することもまれではありませんが、持続的に陽性の場合には臨床経過及び画像所見も合わせて判断し他の治療への変更も考慮する必要があります。

3) 後遺症の軽減

  痙性、しびれ、排尿障害など慢性期の種々の後遺症に対する対症療法が必要です10)。また多発性硬化症の症状は体温が上昇すると一過性に増悪することがしばしばあり(温度感受性といいます)、入浴や暖房、過度の運動、発熱や熱い食べ物などに注意が必要です。

4) リハビリテーション

  適切なリハビリテーションはいずれの時期でも重要であり、理学療法や作業療法を適宜施行する必要があります11)

5) 精神的サポートと社会生活環境の整備

  多発性硬化症では病気に対する不安、気分の変動や抑うつなどはまれではなく、カウンセリング、精神療法、薬物療法などが必要な場合もあります。家族や職場の理解を得ることも大切です。また訪問看護などの医療サービスを積極的に利用し、患者団体への参加や関連するNPO法人(MSキャビン等)などを通して仲間を増やし正確な情報を得ることも不可欠です。

b. 慢性進行型 (chronic progressive) MS

  二次進行型 (secondary progressive) 多発性硬化症は、再発寛解型としてある期間経過した後に徐々に病状が進行していく型であり、通常は6ヶ月から1年以上にわたり神経症状が持続的に増悪することを意味します12)。欧米のデータでは二次進行型への移行は85%の症例でみられるとの調査結果や、発症3年後あたりからみられ、10年で約半数にみられるとの報告や、発症から平均19年で二次進行型に移行するとのデータなどがありますが、高齢発症例や初発時の寛解が不完全であるとこの期間が短縮するといわれています。二次進行型多発性硬化症のDMT治療は確立していませんが、急性増悪を含む進行再発型多発性硬化症ではIFNβがある程度有効です12)。またmitoxantroneも進行再発型や二次進行型多発性硬化症で有効性が示されています。

  発症時から慢性進行する一次進行型 (primary progressive) 多発性硬化症は、欧米に比べて本邦で経験される症例数が少ないです。一次進行型多発性硬化症では様々な治療法が試みられていますが、現時点では確かに有効なDMTがないのが実情です13)

c. 急速進行型多発性硬化症

  免疫調整薬の投与やステロイドパルス療法にも関わらず頻回に再発を繰り返し寛解に至らず短期間に増悪していく劇症型あるいは不応性MS症例の治療としては、毎月のシクロホスファミド静注療法(単独あるいはIFNβとの併用)、mitoxantroneなどの強力な免疫抑制療法や自己造血幹細胞移植などが試みられています14)

d. いわゆる"通常型多発性硬化症"、"視神経脊髄型多発性硬化症"について

  従来わが国では病変分布による多発性硬化症の分類として、脳病変のある症例を通常型多発性硬化症、視神経炎と脊髄炎のみを呈する症例を視神経脊髄型多発性硬化症と分けてきました。しかし視神経脊髄炎(NMO)に特異なAQP4抗体の発見により、脳病変はMSのみならず視神経脊髄炎でもしばしばみられ1-3)、また視神経炎と脊髄炎のみを呈する症例にも多発性硬化症(これが真の視神経脊髄型MS)と視神経脊髄炎の両者がありうることが明確になってきました15)。したがって今や"通常型多発性硬化症"、"視神経脊髄型多発性硬化症"という名称は、診療現場で治療法を選択する場合に混乱を生ずるもとになるため用いるべきではないと考えます。

  実際、2008年IFNβ投与により"視神経脊髄型多発性硬化症"が増悪したとの新聞報道がありましたが、それらの症例は基本的には視神経脊髄炎と思われますが"IFNβは多発性硬化症を増悪させる"との誤った解釈も一部ではなされたようです。この報道自体は治療上の注意を喚起する重要なものでしたが、本来IFNβの効果が期待される多発性硬化症患者の治療までが敬遠されることがないようにしなければなりません。

e. わが国で進行中の治験と欧米のDMTの現状

  現在わが国では、再発寛解型多発性硬化症において免疫グロブリン静注療法と経口薬でリンパ組織からのリンパ球の遊走を抑制するFTY72016)の治験が進行中です。

  米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)が認可しているDMTとしては、上記の2種類のIFNβに加えて隔日皮下注のIFNβ-1a [Rebif®]、 glatiramer acetate [Copaxone®](合成ペプチド)、mitoxantrone [Novantrone®](免疫抑制剤)、 natalizumab [Tysabri®](接着因子VLA4に対する抗体)の計6剤があります。

  欧米における多発性硬化症の段階的な治療方針として、免疫調整薬であるIFNβとglatiramer acetateはFirst line(最初に用いるべきという意味)の治療薬剤、mitoxantroneとnatalizumab はSecond lineの薬剤、すなわちFirst lineの治療が無効の場合に用いる薬剤と位置づけられています。また発症時から2回以上寛解しない急性増悪が続き脳MRIで数個異常の造影病変が継続して見られるようは活動性の高い症例では、初めからSecond lineの治療も行われます。Third lineの治療としてはFirst lineの免疫調整薬と免疫抑制剤(アザチオプリン、シクロホスファミドなど)の併用療法があり、さらにこれらがみな無効の場合のFourth lineの治療として造血幹細胞移植療法14,16)が考えられています。

  さらに最近欧米で治験が行われ有望なモノクローナル抗体としてrituximab (CD20抗体)、alemtuzumab (CD52抗体)などがあります16)。これらの状況をみれば、欧米諸国に比べわが国では認可されているDMTはFirst lineの2剤のみであり選択肢が少ないといわざるを得ません。なおmitoxantrone [ノバントロン®]とrituximab [リツキサン®]は白血病や悪性リンパ腫の治療薬としてわが国で認可されており、倫理委員会の承認を得ればMSにおける投与も可能です。また上記のその他の薬剤を個人輸入で使用する場合もあると思われます。

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視神経脊髄炎の治療

視神経脊髄炎の治療としては、1) 急性期にはステロイドパルス療法を行いますが、無効の場合に血漿交換療法が有効な場合がしばしばあります17)

2) 視神経脊髄炎のDMTは確立していませんが、経口ステロイド(プレドニゾロン5-15mg/日)の長期投与が再発率を低下させることがわかっています18)。従来、わが国においてステロイドの投与を中止すると再発する"MS"症例があると言われてきましたが、その多くは多発性硬化症ではなく視神経脊髄炎であると考えられます。

またアザチオプリン19)やシクロホスファミドなども用いられます。AQP4抗体陽性例は再発が高率にみられ発症早期から免疫抑制療法を考える必要があります。最近欧米ではrituximabの高い再発予防効果が注目されています20)。当科でもrituximab 投与後再発がなくなった視神経脊髄炎症例を経験しています。

なお免疫性神経疾患調査研究班の調査により、AQP4抗体陽性症例ではIFNβの有効性がはっきりせず投与が中止される症例が多いことが明らかになってきており21)、IFNβ投与後早期に広範な大脳病変が出現する症例もあります22)。AQP4抗体陽性症例では全国的にIFNβは投与されなくなってきています。

3) 視神経脊髄炎の後遺症は概して多発性硬化症より重症であり、有痛性緊張性けいれんにはカルバマゼピンがしばしば有効ですが、痛み、しびれや便秘などは治療に難渋することが多いです。

 当院における視神経脊髄炎の治療の基本方針

・再発を確認後、早急に メチルプレドニゾロン1gX3日間 (ステロイドパルス治療)を行う
・パルス治療の後はプレドニゾロン(経口)を1mg/kgで服用開始する
・プレドニゾロンは10mg/3日間くらいのペースで維持量(15mg~30mg/日)まで減量する
・パルス治療開始から数日間経過時点で症状の改善が全くない場合はすぐに単純血漿交換を行う
・単純血漿交換は1回につき、循環血漿量(40ml/kg)を同量のアルブミン製剤で置き換える
・単純血漿交換は週に2回、合計4回の交換を目安とする
・1回目のパルス治療によりある程度症状の改善がみられる場合は血漿交換を行う前に再度パルス治療を試みてもよい
・プレドニゾロンは15mg~30mg/日を維持量とし、15mg以上を最低6か月間服用する。
・プレドニゾロン15mg/日で半年以上再発ない場合に、数か月毎に1mgずつぐらいのゆっくりしたペースで減量する(目標は5mg/日)。
・ステロイドの副作用が問題になる場合は免疫抑制剤(イムランなど)を併用してプレドニゾロンの内服量を減量する(1年間はプレドニン10mg以上の併用が望ましい)。
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おわりに

まず多発性硬化症の病型や視神経脊髄炎の診断を正しく行い、症状の軽い早期から長期にわたって継続的に治療することが重要です。視神経脊髄炎とMSの鑑別診断のためのAQP4抗体検査はこれからさらに需要が増していくと考えられます。またわが国での治療の選択肢を増やすため、DMT候補薬剤の治験を推進することも今後の大きな課題であると考えます。

(藤原一男)

参考文献

1) Misu T, et al: Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica. Neurology 65:1479-1482, 2005.

2) Nakashima I, et al: Clinical and MRI features of Japanese patients with multiple sclerosis positive for NMO-IgG. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77:1073-1075, 2006.

3) Takahashi T, et al: Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of neuromyelitis optica: a study on antibody titre. Brain 130:1235-1243, 2007.

4) Lennon VA, et al: A serum autoantibody marker in neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 364:2106-2112, 2004.

5) Misu T, et al: Loss of aquaporin-4 in lesions of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Brain 130:1224-1234, 2007.

6) Sellebjerg F, et al: EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 12:939-946, 2005.

7) Bermel RA, Rudick RA: Interferon-β treatment for multiple sclerosis. Neurotherapeutics 4:633-646, 2007.

8) Goodin D, et al: The Interferon Beta-1b 16-Year Long-term Follow-up Study: Clinical Outcomes. Ann Neurol 60:S35, 2006.

9) Fisniku LK, et al: Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 131:808-817, 2008.

10) 藤原一男:多発性硬化症の治療の進め方 対症療法とケアの進め方・生活指導の進め方. Modern Physician 24:1903-1905, 2004.

11) Stevenson VL, Playford ED: Rehabilitation and MS. Int MS J 14:85-92, 2007.

12) Ravoris M, et al: Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenge. Lancet Neurol 5:343-354, 2006.

13) Miller DH, Leary SM: Primary-progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 6:903-912, 2007.

14) Boster A, et al: Intense immunosuppression in patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician. Lancet Neurol 7:173-183, 2008.

15) Nakashima I, et al: Two subtypes of optic-spinal form of multiple sclerosis in Japan: clinical and laboratory features. J Neurol 254:488-492, 2007.

16) Muraro P, Bielekova B: Emerging therapies for multiple sclerosis. Neurotherapeutics 4:676-692, 2007.

17) Watanabe S, et al: Therapeutic efficacy of plasma exchange in NMO-IgG-positive patients with neuromyelitis optica. Mult Sclr 13:128-132, 2007.

18) Watanabe S, et al: Low-dose corticosteroids reduce relapses in neuromyelitis optica: a retrospective analysis. Mult Sclr 13:968-974, 2007.

19) Mandler RN, Ahmed W, Dencoff JE: Devic's neuromyelitis optica: a prospective study of seven patients with predonisone and azathioprine. Neurology 51:1219-1220, 1998.

20) Cree BA, et al: An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 64:1270-1272, 2005.

21) 越智博文、吉良潤一:日本人MS患者におけるIFNβ製剤の使用実態に関する全国調査-中間報告-. 免疫性神経疾患に関する調査研究班平成19年度班会議抄録集, p52-53, 2008.

22) Shimizu Y, et al: Development of extensive brain lesions following interferon beta therapy in relapsing neuromyelitis optica and longitudinally extensive myelitis. J Neurol 255:305-307, 2008.

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