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多発性硬化症 Multiple Sclerosis (MS)

 多発性硬化症(MS)は中枢神経(脳・脊髄・視神経)に繰り返し炎症がおきる病気で、発症原因がよくわかっていません。欧米人(白人)に多い病気ですが、日本でも約1万人の患者さんがいます。発症年齢は10歳頃から50歳くらいの間で、平均は27歳くらいです。女性の患者さんの割合が多く、男女比は1:3くらいです。根治できる治療法は現在までのところ存在せず、現在厚生労働省が定める公費負担制度特定疾患に含まれています。

 症状は患者さん一人一人で全く違いますが、比較的多い症状としては、視力障害、複視、感覚障害、運動麻痺、平衡障害、構音障害、排尿障害などで、平均すると1~2年に1回程度の再発が認められます。症状は自然に、あるいはステロイド治療によってある程度回復し、寛解とよばれる安定期がみられます。この再発と寛解を繰り返すのが多発性硬化症の特徴です。中には重い障害を抱え、介助を要する患者さんもいらっしゃいますが、多くの患者さんは少なからず後遺症を抱えながらも自立して生活し、社会で活躍されている方も大勢いらっしゃいます。また、ほとんどの患者さんの寿命は健常人と変わりません。

 多発性硬化症の原因はわかりませんが、少なくとも感染する病気ではありませんし、遺伝病でもありません。自己免疫と呼ばれる生体反応が病態に強く関わっており、ウイルスやバクテリア感染、体質、環境、ストレスなどが病気の活動性に影響していると考えられています。

 現在、再発予防にインターフェロン・ベータ治療が主流となっており、発症早期の治療開始が病気の進行を抑えることが実証されています。以前は発症後20年程度で脳委縮が進行し、運動障害や認知機能障害が問題になる患者さんが多かったのですが、インターフェロン・ベータの早期治療開始によりその予後が劇的に改善しています。今後、さらに効果の強い薬剤の開発が期待されており、発症時からの治療によって進行をより効果的に抑制できるようになると思われます。

 また、多くの患者さんが後遺症を抱えていらっしゃいますが、その多くは対症療法によって症状を和らげることができます。患者さんの生活の質の向上には対症療法を上手に行うことがとても重要です。
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視神経脊髄炎 Neuromyelitis optica (NMO)

古くから日本の多発性硬化症(MS)では重い視力低下(高度な視神経炎)、下半身不随(横断性脊髄炎)を繰り 返す頻度が高いと言われており、このタイプは1978年に雑誌「Neurology」で発表されたハワイにおける東洋人と西欧人のMSを比較した九州大学の研究で「視神経脊髄型多発性硬化症(OSMS)」と分類されています。以後、日本においてOSMSという呼称は一般化し、アジア特有のMSの病型として扱われてきました。その結果、10年前までの日本の多発性硬化症研究はOSMSと古典的なMSをほとんど区別しませんでした。

 一方、「視神経脊髄炎(NMO)」は「デビック病」ともよばれ、1894年にフランスの神経内科医ユージン・デビックによって報告されました。その特徴は両側の視神経炎と横断性脊髄炎を数週間以内に連続して発症するものでした。デビックは同じ1894年に再発のある症例もあることを指摘していましたが、日本においてデビック病とは両側の視神経炎と横断性脊髄炎を数週間以内に連続して発症し、以後の再発はない疾患との解釈が定着していたため、単相性に経過する症例だけをデビック病と分類し、再発するものはOSMSとして明確に区別していました。

 その後、1999年に米国のメーヨークリニックから視神経脊髄炎の新しい診断基準が提唱され、神経炎と脊髄炎があって、脳症状がない症例のうち、発症時の脳MRIで異常が少ないか、3椎体分以上の長い脊髄病変があるか、高度の髄液細胞増加を認める患者を再発回数にかかわらず視神経脊髄炎と定め、MSとは異なる疾患と定義しました。これによると、日本のOSMSは基本的に視神経脊髄炎の診断基準を満たすことになり、日本の臨床現場では混乱が生じました。

 さらに、2004年に同じメーヨークリニックのグループがNMOの血液中に特異的な自己抗体(自分自身の細胞や組織を標的とする抗体)が存在することを発見し、NMO-IgGと命名しました。彼らの最初の報告の中で、日本のOSMSの半数以上でもこのNMO-IgGが陽性であったため、OSMSの一部はNMOと同じ病態であることが示唆されています。

 さらに翌年、NMO-IgGが認識する蛋白質が全身に分布する水チャンネルと呼ばれる分子の一つ、アクアポリン4であることが発見され、容易にしかも高感度に抗アクアポリン4抗体を測定することによって抗アクアポリン4抗体(=NMO-IgG)陽性患者の特徴が次第に明らかになりました。なお、視神経脊髄炎の診断基準は2006年に改訂されています。

 視神経脊髄炎を発症する年齢は多発性硬化症よりもやや高齢で、30-35歳が平均とされています。患者さんのほとんどは女性です。血液中に自己抗体(抗アクアポリン4抗体)が高頻度に存在するのが特徴ですが、詳しい病態機序はわかっていません。自己抗体が関与する他の病気(重症筋無力症、橋本病、シェーグレン症候群など)を合併している患者さんがいらっしゃることから、これらの自己免疫疾患と共通した病態が関与している可能性が考えられています。

 初発症状としては視神経炎(視力障害)が多く、はじめに眼科を受診されて治療を受ける場合が少なくありません。視力障害が高度な場合には失明することもあり、早期の診断と治療開始が重要と考えられます。脊髄炎は体の一部分の感覚障害(しびれ、痛み、感覚低下)として認めることが多く、高度の場合には運動麻痺や排尿障害などもみられることがあります。脊髄炎の前駆症状としてしゃっくりや吐気が続くことがあります。まれに脳にも再発することがあり、意識障害や片麻痺、失語症や小脳失調などが認められることがあります。

 再発頻度は多発性硬化症よりもやや高く、平均すると年に1~2回認められます。再発時にはステロイドパルス治療が有効ですが、時に反応が悪いことがあり、血液浄化療法を追加することで著しい改善が認められることがあります。再発予防には免疫抑制剤やステロイド剤の内服が有効です。治療方針はこちらを参照ください。

 MSキャビン発行のバナナチップスに連載したコラム「視神経脊髄炎(NMO)」を転載しています。こちらから参照してください。
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多発性硬化症と視神経脊髄炎の診断

多発性硬化症の典型的脳MRI
多発性硬化症の典型的脳MRI
The Symptoms Of Multiple
Sclerosisより転載

 多発性硬化症や視神経脊髄炎の診断は時に非常に難しい場合があります。多発性硬化症の場合、まず中枢神経(脳・脊髄・視神経)において2か所以上のダメージ(病変)箇所を見出す必要があります。症状から2か所以上のダメージ箇所を推定したり、MRI(核磁気共鳴画像)で2か所以上の脱髄斑を認めたり、視覚誘発電位などを用いて2か所以上の障害を証明したりすることなどが必要になります。その上で、1か月以上の間隔をあけてダメージが生じている証拠が必要となります(症状の出現間隔やMRIの病変出現間隔)。さらに重要なことは、これらのダメージが他の疾患によるものでないことを確実に証明する必要があるということです。

 多発性硬化症には決定的な診断マーカーが存在しませんので、多発性硬化症以外の病気の可能性が完全に否定されない限り、多発性硬化症とは診断確定できません。また、これまで多発性硬化症と診断されていた中にも別の病気が含まれている可能性は高く、今後これらの病気を明らかにし、それぞれに合った治療法を考える必要があります。

 多発性硬化症と同じように中枢神経に炎症を繰り返す病気として、神経ベーチェット病、神経スイート病、神経サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、橋本脳症などがあり、これらの病気を検査によって除外しなければなりません。また、悪性リンパ腫や神経膠腫などの腫瘍性疾患や若年性の多発性脳梗塞もしばしば多発性硬化症との鑑別が問題となることがあります。

 多発性硬化症の診断に最も有用なのはMRI(核磁気共鳴画像)で、ほとんどの多発性硬化症病変を描出することが可能です。多くの急性期病変はガドリニウム製剤の注射後の撮像で造影効果を伴っており、再発病変の検索にも有用です。MRIで脳病変が全く認められない場合は診断の見直しが必要と考えます。

オリゴクローナルバンド
オリゴクローナルバンド
上段が髄液、下段が血清を等電点電気泳動法で泳動し、
IgGだけを銀染色したもの。髄液にのみ明瞭なバンドを
いくつか認める。

 髄液検査において、等電点電気泳動法によるオリゴクローナルバンドの測定が診断に有用なことがあります。多発性硬化症の70-90%で陽性になりますが、他の中枢神経の病気でも陽性になることが多く、オリゴクローナルバンドだけで診断をすることはできません。(当院で行っていた等電点電気泳動法によるオリゴクローナルバンド測定は三菱化学メディエンスに移譲しています。一般的に普及しているアガロース電気泳動法は感度が非常に低いのでご注意ください。)

 視神経脊髄炎は高度の視神経炎と脊髄炎を繰り返すことで診断されることが多いですが、血液中の抗アクアポリン4抗体の存在がかなり重要な所見となります。現時点では、抗アクアポリン4抗体が陽性の患者さんはすべて視神経脊髄炎としての治療を開始することが薦められます。

抗アクアポリン4抗体
抗アクアポリン4抗体
アクアポリン4強制発現培養細胞(HEK293)
に患者血清を反応させ、特異的に結合した
IgGを免疫染色した。

 視神経脊髄炎ではMRIで脊髄に長軸方向に長い病変を認めることが多く、脳には異常を認めないことが少なくありません。オリゴクローナルバンドは通常陰性です。






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多発性硬化症と視神経脊髄炎の比較

 いくつかの項目でMSとNMOの特徴を示しました。症状の特徴は傾向を示すものであり、必ずしも特異的なものではありません。また、データは東北大学病院におけるものです。いずれにも分類されない症例が約20%存在します。

典型的(古典的)多発性硬化症 視神経脊髄炎(NMO)
東北大学病院における特定疾患受給者における割合 50% 25%
男女比 1:3 1:10
発症年齢 25歳前後にピーク
50歳以上はまれ
35歳前後にピーク
高齢発症あり
視力障害の特徴 中心暗点(真ん中が見えない) 失明
水平性半盲(下・上半分が見えない)
両側性障害(同時発症)
脊髄障害の特徴 片側の感覚障害
片側の運動障害
レルミッテ徴候
横断性障害(両側の感覚障害、両脚の脱力)
強いしびれ、痛み
有痛性筋痙攣
特徴的な脳病変由来の症状 眼振
核間性眼球運動障害
小脳失調
記憶障害
姿勢時振戦
易疲労
吃逆・嘔吐
視床下部障害(過眠、SIADH、乳汁分泌など)
意識障害
主な合併症 なし シェーグレン症候群
橋本病
人種差 白人に圧倒的に多い なし
血清抗AQP4抗体 陰性 陽性
髄液オリゴクローナルバンド陽性頻度 90% 10-15%
MRIによる造影病変の特徴 (オープン)リング状造影効果 マーブル(雲)状造影効果

当講座の治療方針はこちらにまとめてあります。

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